單核苷酸多態(tài)性(單核苷酸多態(tài)性的介紹)

1.單核苷酸多態(tài)性的介紹

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism,SNP），主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種。占所有已知多態(tài)性的90%以上。SNP在人類基因組中廣泛存在，平均每500~1000個(gè)堿基對(duì)中就有1個(gè)，估計(jì)其總數(shù)可達(dá)300萬個(gè)甚至更多。

2.什么是單核苷酸多態(tài)性（SNP）

單核苷酸多態(tài)性主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的80%以上。

SNP在人類基因組中廣泛存在，平均每500?1000個(gè)堿基對(duì)中就有1個(gè)，估計(jì)其總數(shù)可達(dá)300萬個(gè)甚至更多。SNP是一種二態(tài)的標(biāo)記，由單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換或顛換所引起，也可由堿基的插入或缺失所致。SNP既可能在基因序列內(nèi)，也可能在基因以外的非編碼序列上。

擴(kuò)展資料：

在遺傳學(xué)分析中， SNP 作為一類遺傳標(biāo)記得以廣泛應(yīng)用， 主要源于這幾個(gè)特點(diǎn)：

(1)密度高

SNP在人類基因組的平均密度估計(jì)為 1\1000 bp ， 在整個(gè)基因組的分布達(dá) 3*106個(gè)，遺傳距離為 2~3cM ， 密度比微衛(wèi)星標(biāo)記更高， 可以在任何一個(gè)待研究基因的內(nèi)部或附近提供一系列標(biāo)記。

(2)富有代表性

某些位于基因內(nèi)部的SNP 有可能直接影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平， 因此， 它們可能代表疾病遺傳機(jī)理中的某些作用因素。SNP自身的特性決定了它更適合于對(duì)復(fù)雜性狀與疾病的遺傳解剖以及基于群體的基因識(shí)別等方面的研究。

(3)遺傳穩(wěn)定性

與微衛(wèi)星等重復(fù)序列多態(tài)性標(biāo)記相比， SNP 具有更高的遺傳穩(wěn)定性。

(4)易實(shí)現(xiàn)分析的自動(dòng)化

SNP標(biāo)記在人群中只有兩種等位型（allele） 。這樣在檢測(cè)時(shí)只需一個(gè)“ + \- ”或“全\無”的方式，而無須象檢測(cè)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性，微衛(wèi)星那樣對(duì)片段的長(zhǎng)度作出測(cè)量，這使得基于SNP的檢測(cè)分析方法易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化。

參考資料來源：百度百科-單核苷酸多態(tài)性

3.什么是單核苷酸多態(tài)性

單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs），即指由于單個(gè)核苷酸堿基的改變而導(dǎo)致的核酸序列的多態(tài)性，一般認(rèn)為SNP與點(diǎn)突變的區(qū)別在于SNP出現(xiàn)頻率高于1%.人類基因組中總共有300萬個(gè)SNP，平均每1000個(gè)堿基中就有一個(gè)SNP.SNP的分布不均勻，非轉(zhuǎn)錄區(qū)要多于轉(zhuǎn)錄區(qū)，大多數(shù)位于蛋白的非編碼區(qū).SNP是人類基因組中密度最大的遺傳標(biāo)記，發(fā)生頻率較高，被認(rèn)為是繼微衛(wèi)星之后的新一代遺傳學(xué)標(biāo)記.在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、藥物遺傳學(xué)、疾病遺傳學(xué)、疾病診斷學(xué)、以及人類進(jìn)化等研究領(lǐng)域都有著很高的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景。

4.聚焦單核苷酸多態(tài)性是什么

聚焦單核苷酸多態(tài)性，使舒尼替尼個(gè)體化治療更進(jìn)一步。

建立單核苷酸多態(tài)性（SNP）療效預(yù)測(cè)模型 SNP遍布于整個(gè)人類基因組中，是指同一物種不同個(gè)體基因組DNA的等位序列上單個(gè)核苷酸存在差異的現(xiàn)象。SNP決定了個(gè)體差異，研究顯示其與個(gè)體人群對(duì)腫瘤的易感性相關(guān)。

例如，BRCA1基因的SNP與30%乳腺癌發(fā)病相關(guān)；RET基因外顯子634的SNP與85%的髓樣甲狀腺癌相關(guān)，因而在有家族性甲狀腺癌病史的青年女性中，如表達(dá)RET外顯子634，目前甚至推薦進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切除。 研究已顯示，SNP可預(yù)測(cè)抗腫瘤藥物的療效和不良反應(yīng)。

例如UGT1A1作為伊立替康重要的藥物代謝酶，其基因的SNP可顯著影響該酶的活性，進(jìn)而可預(yù)測(cè)伊立替康治療結(jié)直腸癌的不良反應(yīng)。歐洲研究證實(shí)，對(duì)于白種人，UGT1A1*28 6/6基因型患者接受伊立替康治療的中位OS更長(zhǎng)，血液學(xué)毒性作用發(fā)生率更低，因毒性作用住院和短期死亡的患者比例也更低。

基于這些結(jié)果，研究者希望進(jìn)一步開展SNP的相關(guān)研究，建立SNP的相關(guān)療效預(yù)測(cè)模型。 SNP與舒尼替尼 舒尼替尼是一種口服酪氨酸激酶受體抑制劑，作用于血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）&alPHa；及β、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）1~ 3、KIT、FLT 3、CSF-1R、RET等多個(gè)靶點(diǎn)。

一方面作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻斷細(xì)胞增殖，另一方面作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制腫瘤新生血管生成，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。 SNP是否與舒尼替尼治療腎癌的療效及毒性作用之間具有相關(guān)性？2011年西班牙學(xué)者發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》（Lancet oncol 2011,12:1143）的一項(xiàng)多中心、觀察性、前瞻性研究利用9個(gè)基因的16個(gè)關(guān)鍵多態(tài)性，即VEGFR2(rs2305948和rs1870377)、VEGFR3(rs30782 6、rs448012和rs307821)、PDGFR&alPHa;(rs35597368)、VEGF-A(rs201096 3、rs699947和rs1570360)、IL8(rs1126647)、CYP3A4(rs2740574)、CYP3A5(rs776746)、ABCB1(rs104564 2、rs1128503和rs2032582)和ABCB2(rs2231142)，評(píng)價(jià)了SNP作為101例晚期RCC患者接受舒尼替尼一線治療的療效和毒性預(yù)測(cè)指標(biāo)的效果。

結(jié)果顯示，VEGFR3基因的2個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)rs307826和rs307821與PFS顯著相關(guān)。在rs307826方面，與VEGFR3基因rs307826 AG（雜合子）患者相比，VEGFR3 rs307826 AA（野生型）患者的中位PFS期顯著更長(zhǎng)（13。

7個(gè)月對(duì)3。6個(gè)月，圖），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降72%;AA中約30%患者的PFS超過40個(gè)月，而AG患者在約15個(gè)月的時(shí)間內(nèi)均出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。

而且，更為有趣的是，研究中AA患者的比例為83。1%，舒尼替尼治療的DCR恰好為84%，這提示舒尼替尼可能對(duì)AA患者更為有效。

在rs307821方面，與rs307821 GT（雜合子）患者相比，rs307821 GG（野生型）患者的中位PFS期更長(zhǎng)（13。7個(gè)月對(duì)6。

7個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，CYP3A5基因多態(tài)性與因毒性反應(yīng)致舒尼替尼用藥減量的風(fēng)險(xiǎn)增加存在相關(guān)性。

與CYP3A5 rs776746 AG相比，CYP3A5 rs776746 GG患者因毒性反應(yīng)減少劑量的風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。研究者認(rèn)為，CYP3A5*1基因多態(tài)性影響CYP3A5酶的表達(dá)，CYP3A5與CYP3A4具有相同的底物特異性，CYP3A4是催化舒尼替尼代謝的關(guān)鍵酶。

因此CYP3A5*1能代謝舒尼替尼，導(dǎo)致活性產(chǎn)物和長(zhǎng)效代謝產(chǎn)物SU12662增加，產(chǎn)生毒性作用。值得一提的是，不同民族的CYP3A5 rs776746等位基因頻率存在很大差異，該等位基因更常見于非洲人或亞洲人，這可能部分解釋了研究報(bào)告中亞洲人群接受舒尼替尼治療毒性反應(yīng)較高的潛在原因。

基于目前的研究結(jié)果可見，VEGFR3和CYP3A5的基因多態(tài)性可能作為舒尼替尼治療晚期療效和毒性作用的分子預(yù)測(cè)指標(biāo)。如果這些研究結(jié)果能在不僅涉及高加索人群，也在涉及亞洲人群的國(guó)際多中心隨機(jī)臨床研究中得到證實(shí)，將有助于相關(guān)干預(yù)性研究的開展和患者的篩選，從而使腎癌的個(gè)體化治療不斷向前發(fā)展。