中試放大的方法(如何做好中試放大,對小試研究的指導)
1.如何做好中試放大,對小試研究的指導
如何做好中試放大， 對小試研究的指導 中試放大
1、中試—小型生產(chǎn)模擬試驗藥品生產(chǎn)申報的一個(gè)重要的 基礎內容
2、進(jìn)行中試的條件
3、中試要實(shí)現的目標
4、中試的研究?jì)热?
5、新技術(shù)/設備的應用給中試放大賦予新的內涵 如何做好中試放大，應注意哪些問(wèn)題，避免那些問(wèn) 題
總結
1、中試——小型生產(chǎn)模擬試驗 ?是從小試過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節； ?是在模型化的生產(chǎn)設備上（設備的設計要求和操作原 理與生產(chǎn)設備相同）基本完成由小試工藝向生產(chǎn)操作 規程（草案）的過(guò)渡； ?確保按操作規程（草案）能始終如一地生產(chǎn)出預定質(zhì) 量標準的產(chǎn)品/中間體。
2、進(jìn)行中試的條件 ?產(chǎn)品的合成路線(xiàn)已確定； ?小試的工藝考察已完成： ?各部反應的工藝過(guò)程及工藝參數已確定（如加料方式、反應時(shí)間、反應溫度、壓力、終點(diǎn)控制，提取、分離、結晶、過(guò)濾、干燥等）； ?對成品的精制、結晶、分離、干燥的方法及要求已確 定（晶型、殘溶）； ?小試的3~5批穩定性試驗說(shuō)明該小試工藝可行、穩定； ?必要的材質(zhì)腐蝕性試驗已經(jīng)完成； ?已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標準。 成熟的小試是進(jìn)行中試/生產(chǎn)的最主要的基礎
3、中試要實(shí)現的目標
目的
1、考查小試工藝的工業(yè)化生產(chǎn)的可能性，核對、校正和 補充實(shí)驗室數據，并優(yōu)化工藝條件；
2、制定生產(chǎn)工藝規程；為車(chē)間設計、施工安裝、中間質(zhì) 控以及生產(chǎn)管理提供必要的數據和資料。 〇物料和能量衡算，計算產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟效益、勞動(dòng)強 度等
3、解決實(shí)驗室階段未能解決或尚未發(fā)現的問(wèn)題；
4、為臨床前的藥學(xué)和藥理毒理學(xué)研究以及臨床試驗提供 一定數量的藥品。
指導原則（第二稿）對化學(xué)原料藥的中試放大提出了八 項主要任務(wù)
1、考核實(shí)驗室提供的工藝路線(xiàn)在工藝設備、條件、原材料等 方面在中試放大時(shí)是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生 產(chǎn)；
2、確定所用起始原料、試劑或有機溶媒的規格或標準
3、驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標是否接近生產(chǎn) 要求；
4、進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對每一步反應和單元操作均 應取得基本穩定的數據；
5、根據中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準、分析方法；
6、根據原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟指標 核算；
7、提出“三廢”的處理方案；
8、提出整個(gè)合成路線(xiàn)的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規程。 一般來(lái)說(shuō)，中試所采用的原料、試劑的規格應與工業(yè)化生 產(chǎn)時(shí)一致。
2.中試放大階段名詞解釋
中試放大是在實(shí)驗室小規模生產(chǎn)工藝路線(xiàn)打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時(shí)工藝的一致性。 中試放大的目的是驗證、復審和完善實(shí)驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設備結構、材質(zhì)、安裝和車(chē)間布置等，為正式生產(chǎn)提供數據，以及物質(zhì)量和消耗等。
當化學(xué)制藥工藝研究的實(shí)驗室工藝完成后，即藥品工藝路線(xiàn)經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)比小型試驗規模放大50~100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規模裝置中各部反應條件變化規律，并解決實(shí)驗室階段未能解決或尚未發(fā)現的問(wèn)題。
新藥開(kāi)發(fā)中也需要一定數量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀(guān)察之用。根據該藥品劑量大小，療程長(cháng)短，通常需要2~10kg數量。
中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化實(shí)施風(fēng)險的有效措施。文獻報道的藥物的合成工藝多為實(shí)驗室工藝，為科研人員的進(jìn)行科學(xué)研究所采用的工藝。在藥物的研發(fā)初期申報單位所采用的合成工藝多在文獻工藝的基礎上進(jìn)行研究，但該工藝在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)時(shí)仍需進(jìn)行很多改進(jìn)。中試放大是聯(lián)結二者的橋梁，可為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)積累必要的經(jīng)驗和試驗數據，具有重要意義。
3.原料藥中試和放大
小試是基礎，中試是過(guò)程，而大生產(chǎn)是目的！
小試階段掌握工藝的基本參數，在此基礎上撰寫(xiě)中試方案，進(jìn)行中試放大試驗，而中試結束后，會(huì )根據工藝放大后的現象和結果，對小試已有的工藝進(jìn)行完善和補充，形成用于產(chǎn)品生產(chǎn)用的操作規程，該規程經(jīng)連續三批以上的工藝驗證后，即可以作為大生產(chǎn)的工藝基礎，也就是說(shuō)，各階段工藝是一脈相承的，這是三者間的聯(lián)系
區別主要在于，各階段制備的規模不一樣，造成所用的儀器設備不同，同時(shí)伴隨工藝的放大效應，需要根據具體情況，調整工藝，所以各階段的工藝又不盡相同
4.原料藥中試和放大
小試是基礎，中試是過(guò)程，而大生產(chǎn)是目的！小試階段掌握工藝的基本參數，在此基礎上撰寫(xiě)中試方案，進(jìn)行中試放大試驗，而中試結束后，會(huì )根據工藝放大后的現象和結果，對小試已有的工藝進(jìn)行完善和補充，形成用于產(chǎn)品生產(chǎn)用的操作規程，該規程經(jīng)連續三批以上的工藝驗證后，即可以作為大生產(chǎn)的工藝基礎，也就是說(shuō)，各階段工藝是一脈相承的，這是三者間的聯(lián)系區別主要在于，各階段制備的規模不一樣，造成所用的儀器設備不同，同時(shí)伴隨工藝的放大效應，需要根據具體情況，調整工藝，所以各階段的工藝又不盡相同。
5.有機合成的小試路線(xiàn)研究,中試,放大及工藝優(yōu)化
有機合成，先要在實(shí)驗室進(jìn)行全部合成試驗，一步步打通合成路線(xiàn)，用小量的反應物進(jìn)行試驗，確定合成的反應控制條件。
確定反應物和生成物的關(guān)系量。對中間體和反應物進(jìn)行檢測定性定量；中試是在小試成功的基礎上，增加合成反應物質(zhì)的量，由實(shí)驗室合成向工業(yè)化合成規模前進(jìn)行的試驗，進(jìn)一步掌握有機合成的反應條件，合成發(fā)生的可能變化和反應控制條件變化，進(jìn)一步摸清全部合成路線(xiàn)的相關(guān)情況和控制數據，合成反應與設施設備及控制儀器儀表的適應情況，各中間體和反應物的流程處理，安全處置等；放大是將完全清楚的全部合成路線(xiàn)，在掌握所有合成控制數據的基礎上，按照工業(yè)化生產(chǎn)的要求，在符合安全要求的中試生產(chǎn)線(xiàn)上，將合成路線(xiàn)的全部反應按工業(yè)化生產(chǎn)的要求，將有機合成的投料量與反應物的生成量達到工業(yè)化生產(chǎn)的規模和水平；工藝優(yōu)化是將完全放大合格的有機合成路線(xiàn)，從產(chǎn)出物與投入物比例最大化，合成路線(xiàn)可控，安全，副反應 物少，產(chǎn)出物純度高、合成過(guò)程控制簡(jiǎn)單，合成能耗小等方面進(jìn)行改進(jìn)和更新的過(guò)程。
6.中試放大階段名詞解釋
中試放大是在實(shí)驗室小規模生產(chǎn)工藝路線(xiàn)打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時(shí)工藝的一致性。
中試放大的目的是驗證、復審和完善實(shí)驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設備結構、材質(zhì)、安裝和車(chē)間布置等，為正式生產(chǎn)提供數據，以及物質(zhì)量和消耗等。當化學(xué)制藥工藝研究的實(shí)驗室工藝完成后，即藥品工藝路線(xiàn)經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)比小型試驗規模放大50~100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規模裝置中各部反應條件變化規律，并解決實(shí)驗室階段未能解決或尚未發(fā)現的問(wèn)題。
新藥開(kāi)發(fā)中也需要一定數量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀(guān)察之用。根據該藥品劑量大小，療程長(cháng)短，通常需要2~10kg數量。
中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化實(shí)施風(fēng)險的有效措施。文獻報道的藥物的合成工藝多為實(shí)驗室工藝，為科研人員的進(jìn)行科學(xué)研究所采用的工藝。
在藥物的研發(fā)初期申報單位所采用的合成工藝多在文獻工藝的基礎上進(jìn)行研究，但該工藝在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)時(shí)仍需進(jìn)行很多改進(jìn)。中試放大是聯(lián)結二者的橋梁，可為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)積累必要的經(jīng)驗和試驗數據，具有重要意義。
